Diabetes
O termo diabetes mellitus é originário da Grécia Antiga e foi dado por Celsus. Há referência ao diabetes desde 1.000 anos a.C., em análise de órgãos de múmias egípcias. Por volta de 400 a.C. os médicos Charak e Surust na Índia diagnosticaram a alteração bioquímica pelo sabor doce da urina. E em 300 d.C., o médico egípcio Arateus, o Capadócio relatou com detalhes o estado clínico do paciente. Com a descoberta da insulina em 1921 pelos pesquisadores canaden-ses Frederick G. Banting e Charles H. Best, mudou-se a história dos diabéticos, que até então sempre morriam cedo. Nesta data tiveram sucesso na redução da glicose em um cão diabético pancreatectomizado. Em janeiro de 1922 uma criança de 14 anos, Leonard Thompson, que havia desenvolvido diabetes dois anos antes, foi tratada com o novo extrato por meio de uma injeção IM, sem resulta-dos positivos e com formação de um abscesso estéril. Algum tempo depois um extrato mais puri-ficado, também IM, produziu o resultado tão esperado. O método de extração da insulina foi patenteado por Banting, Best e Collip, após 1922, e logo passado adiante pelo valor nominal de um dólar, para o Conselho Diretor da Universidade de Toronto, com uma condição: que a Univer-sidade formasse um Comitê para a insulina e que ele fizesse o controle da produção pelas indús-trias.Em 1923, Banting e MacLeod recebiam o Prêmio Nobel de Medicina pela descoberta. Banting o dividiu com Best, e MacLeod com Collip. E em outubro de 1923 o jornal Pharmazeu-tishen Zeitung divulgou o lançamento no mercado da droga “Insulina Hoechst”.Em 1936, a Hoechst foi o primeiro fabricante de insulina que conseguiu mudar toda sua produção para insulina cristalina, trazendo grande melhora no nível de pureza da insulina, com maior tolerância local.Em 1946, com a descoberta dos antibióticos, e conseqüente controle das infecções, houve grande melhora na morbidade e mortalidade do diabético.Em 1955, o inglês Frederic Sanger identificou a estrutura da insulina em diferentes ani-mais, constatando que se tratava de uma combinação de duas cadeias de polipeptídeos com 21 e 30 ésteres de aminoácidos que estavam conectados por pontes disulfídicas. Em 1958 ele recebeu o prêmio Nobel de Química.
Introdução
Afeta 5-6% da população geral. Nos EUA afeta 14% dos adultos entre 40 e 74 anos de idade. Prevalência em torno de 25% em idosos acima de 80 anos. É uma doença sistêmica cau-sada pela diminuição da secreção e/ou da atividade insulínica, levando à hiperglicemia, hiperli-pemia e aminoacidemia. A secreção de insulina declina com o avançar da idade, e este declínio pode ser acelerado pelos fatores genéticos. A síndrome metabólica comumente precede o desenvolvimento do tipo 2 por vários anos.10 Na realidade o diabetes tipo 2 é um quadro progressivo, que se inicia com uma sensibili-dade reduzida das células hepáticas e dos tecidos periféricos à insulina e que chega finalmente à incapacidade do organismo em gerar insulina suficiente para vencer a resistência insulínica. Em torno de 97 milhões de adultos americanos estão acima do peso ideal ou são obesos; além disso em torno de 75% deles têm atividade física mínima. Excesso de gordura e inatividade física predispõem ao diabetes tipo 2. Devemos considerar que nos EUA os custos diretos e indiretos desta patologia ultrapas-sam os U$ 100 bilhões anuais. Frisar ainda a grande morbidade e mortalidade causada por esta patologia mesmo após 8 décadas de início do tratamento medicamentoso.Lembrar que a maior parte destes custos está relacionada com as complicações crônicas, e o emprego de medidas preventivas simples não só pode prevenir como retardar várias destas com-plicações, além de diminuir bastante as despesas e dar uma grande melhora no nível de vida destes indivíduos.
Fisiopatologia
O pâncreas é formado por 2 tipos de tecidos: os ácinos, que secretam sucos digestivos pa-ra o duodeno, e as ilhotas de Langerhans, que secretam insulina e glucagon diretamente para o sangue. O pâncreas possui quase 1 milhão de ilhotas de Langerhans, organizadas em torno de pequenos capilares, onde suas células secretam hormônios. Nas ilhotas há 3 tipos principais de células: alfa, beta e delta. As beta, 60% do total, se-cretam insulina. As alfa, 25% do total, secretam glucagon. As delta secretam a somatostatina. Há também as células PP, que secretam o polipeptídeo pancreático. A íntima inter-relação entre essas células permite um controle direto de alguns hormônios pelos demais. Insulina: é sintetizada começando pela tradução do ARN da insulina pelos ribossomos fi-xados ao retículo endoplasmático (RE) para a formação de um pré-pró-hormônio insulínico, que é depois clivado no RE para formar a pró-insulina, cuja maior parte é clivada no aparelho de Golgi, originando a insulina, que é então armazenada nos grânulos secretores; contudo 1/6 do produto final secretado ainda se encontra na forma de pró-insulina, sem atividade insulínica. Secretada no sangue, a insulina circula quase totalmente sob forma não-fixada. Possui meia vida plasmática de 6 minutos, sendo então depurada da circulação em 10-15 minutos. Exce-tuando-se a porção que se combina com receptores nas células-alvo, o restante é degradado prin-cipalmente no fígado e, em menor grau, nos rins. Essa rápida remoção do plasma é vital, já que é tão importante desligar rapidamente quan-to ligar as funções de controle da insulina. Logo após refeição rica em carboidratos, a glicose que é absorvida pelo sangue provoca rápida secreção de insulina, a qual promove rápida captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos, mas principalmente pelo fíga-do, músculo e tecido adiposo. A união da insulina a seus receptores aumenta a permeabilidade da membrana celular para a glicose. Inicia-se a transdução de sinal para o núcleo, o que desencadeia a produção de proteínas para a ação intracelular da insulina.O receptor PPAR-gama (receptor gama de proliferação ativada do peroxissomo) é sensí-vel à presença da insulina. Localizado principalmente em células adiposas e, em menor quantida-de, nas células musculares, a ativação do PPAR-gama regula a transdução de sinal de insulina mediada, aumenta a produção de proteína, e ativa os genes envolvidos no metabolismo da glicose e lípides.Em conseqüência, geram-se as proteínas de transporte de glicose (GLUT-4 nas células musculares esqueléticas e adiposas, GLUT-2 nas células hepáticas e células beta do pâncreas, e GLUT-1 em outras células), as quais migram para a membrana celular e vão servir de canais para a entrada de glicose na célula.A glicose é incapaz de atravessar os poros da membrana, devendo ser transportada por uma proteína carreadora específica. Quando o carreador é ativado pela insulina, a glicose combi-na-se com ele e difunde-se para o interior da membrana. A seguir, a glicose é liberada no interior da célula. O carreador é reutilizado no transporte de quantidades adicionais de glicose. Os adipóci-tos expressam 2 isoformas do transportador da glicose (GLUT): a GLUT-1 e a GLUT-4. O pri-meiro é constituinte das membranas plasmáticas, e o segundo, que é encontrado nos tecidos-alvo da insulina, está distribuído em 2 conjuntos celulares: 1) a membrana plasmática e 2) as vesículas associadas de Golgi, que apresentam translocação para a membrana plasmática sob estímulo da insulina e retornam à região de Golgi depois que a insulina é depurada. A GLUT-1 não é translocável como a GLUT-4. A insulina promove o armazenamento quase imediato, no fígado, da maior parte da glico-se absorvida após a refeição, na forma de glicogênio. Assim, entre as refeições, quando o nível de glicemia começa a cair, o glicogênio é degradado em glicose e retorna ao sangue, mantendo as concentrações estáveis. O nível decrescente de glicemia provoca a redução na secreção pancreática de insulina, que em associação com o aumento do glucagon ativa a enzima fosforilase, responsável pela de-gradação do glicogênio em glicose-fosfato. A enzima glicose-fosfatase atua no sentido de clivar o radical fosfato da glicose, permi-tindo a difusão de glicose livre no sangue. O glicogênio pode aumentar até aproximadamente 5-6% da massa hepática, i.e. em torno de 100 g; acima deste valor toda a glicose adicional que pene-tra nas células hepáticas passa a ser disponível para a formação de ácidos graxos, que são depois transportados até o tecido adiposo e aí depositados sob a forma de gordura. Grandes quantidades de ácidos graxos também são utilizadas no próprio fígado para a sín-tese de triglicérides, que são a forma habitual de armazenamento de gordura. A maior parte des-ses triglicérides é então liberada no sangue sob a forma de lipoproteínas. A insulina ativa a lipoproteína-lipase no tecido adiposo, que converte os triglicérides em ácidos graxos; nas células são novamente convertidos em triglicérides e armazenados. A insulina inibe também a gliconeogênese. Na maior parte do dia o tecido muscular não depende de glicose para sua energia, mas dos ácidos graxos. A principal razão disso é que a membrana do músculo em repouso é quase impermeável à glicose, exceto quando a fibra muscular é estimulada pela insulina. E, entre as refeições, a quanti-dade de insulina secretada é pequena demais para promover a entrada de grandes quantidades de glicose nas células musculares. Mas os músculos usam bastante glicose em 2 condições: 1) durante exercício intenso não necessita muita insulina, já que as fibras musculares em atividade são muito permeáveis à glicose, mesmo na ausência de insulina; 2) algumas horas após as refeições, quando a concentração de glicose é alta. Além disso, o pân-creas secreta muita insulina, o que provoca o rápido transporte de glicose para as células muscula-res. Nessas circunstâncias a célula muscular utiliza preferencialmente os carboidratos em rela-ção aos ácidos graxos. A despeito de um grande aumento na utilização de glicose pelo músculo durante o exercício, que poderia consumir toda a glicose sangüínea em minutos, o nível circulante de glicose em não diabéticos permanece estável refletindo um preciso equilíbrio entre a produção de glicose pelo fígado e o consumo pelo músculo. No exercício a concentração de insulina circulante diminui como resultado da inibição da sua secreção secundária ao aumento na atividade do sistema nervoso simpático. Ao mesmo tem-po, o glucagon e outros hormônios contra-reguladores como adrenalina, noradrenalina, hormônio do crescimento e cortisol, aumentam na circulação prevenindo hipoglicemia durante o exercício. Inicialmente pela estimulação da glicogenólise hepática e depois pela maior gliconeogêne-se. O estoque de glicogênio hepático é rapidamente mobilizado, mas é quantitativamente limitado para exercícios mais prolongados. Com a progressão do exercício os músculos em atividade libe-ram precursores gliconeogênicos (lactato, piruvato e alanina) e assim aumenta a contribuição da gliconeogênese para produção hepática de glicose. Tanto a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo quanto a oxidação de ácidos graxos no músculo aumentam progressivamente com o prolongamento da atividade física.8 Após horas de exercício de moderada intensidade, a energia provém duas vezes mais de ácidos graxos livres que de glicose. A intensidade do exercício e sua duração são determinantes da quantidade de glicose e de ácidos graxos metabolizados.Quando a intensidade do exercício aumenta há também um incre-mento na utilização de glicose. Com exercício de alta intensidade (90% da VO2 max) o substrato utilizado é exclusivamente a glicose, levando à rápida depleção dos estoques de glicogênio e rápi-do início da fadiga. Com exercício mais moderado (70% da VO2 max) a glicose ainda é o princi-pal substrato energético, mas os ácidos graxos livres também têm importante papel. Com exercí-cios de baixa intensidade (50% da VO2 max) a glicose e os ácidos graxos livres são utilizados de forma semelhante. O uso de aminoácidos como substrato energético é limitado. Quando os músculos não estão em atividade, no período pós-prandial, e a glicose é transportada em grandes quantidades para as células musculares, a maior parte dessa glicose é armazenada sob forma de glicogênio, em vez de ser utilizada para produção de energia; mais tarde esse glicogênio pode ser usado como energia pelo músculo. Esse glicogênio é útil nos surtos extremos de energia anaeróbica, dentro de poucos minutos, pela degradação glicolítica do glicogênio a ácido láctico. O glicogênio muscular difere do hepático, pois não pode ser reconvertido à glicose livre e devolvido à circulação, pela ausência de glicose-fosfatase nas células musculares. No cérebro, a insulina exerce pouco ou nenhum efeito sobre a captação ou a utilização da glicose, já que suas células são permeáveis à glicose sem intervenção da insulina. Em geral, as células cerebrais só utilizam glicose para produzir energia; assim, é essencial que o nível de gli-cemia seja sempre mantido acima de um valor crítico.Na ausência de insulina há ativação da enzima lipase hormônio-sensível nas células adipo-sas, com hidrólise dos triglicérides armazenados, liberando grandes quantidades de ácidos graxos e glicerol no sangue. A seguir, esses ácidos graxos livres passam a constituir o principal substrato energético para quase todos os tecidos do corpo, exceção o cérebro. O fígado captura a maior parte dos ácidos graxos e glicerol liberados, reconvertendo-os em triglicérides, e armazenando-os, até 30% do seu próprio peso. Na falta de insulina, nas mito-côndrias hepáticas a beta oxidação dos ácidos graxos ocorre de modo muito rápido, liberando bastante acetil-CoA; parte desta é utilizada pelo fígado na produção de energia, mas o excesso é condensado com formação de ácido acetoacético e liberado na circulação, quando penetra nas células e é reconvertido a acetil-CoA e utilizado para o suprimento de energia. Mas na ausência de insulina a utilização do ácido acetoacético pelos tecidos está deprimi-da; e a liberação hepática é tão grande que ele não pode ser todo metabolizado pelos tecidos. Parte do ácido acetoacético é também convertida em ácido beta hidroxibutírico e acetona; essas 3 substâncias são denominadas corpos cetônicos. Ainda, a concentração plasmática aumentada de ácidos graxos devido ao déficit de insuli-na exerce efeito adicional direto sobre as células, deprimindo sua utilização de glicose. A insulina também induz o transporte ativo de muitos aminoácidos para as células; tem efeito direto sobre os ribossomos no sentido de aumentar a tradução do ARN-mensageiro, com síntese de novas proteí-nas; também inibe o catabolismo das proteínas, reduzindo a liberação dos aminoácidos pelas célu-las, principalmente musculares, ao diminuir a degradação protéica pelos lisossomos celulares. Ao cair a insulina esse processo se inverte, e a degradação dos aminoácidos resulta em aumento da excreção urinária de uréia. A insulina e o hormônio do crescimento trabalham em sinergismo sobre o crescimento. O hormônio do crescimento e o cortisol são secretados em resposta à hipoglicemia, e ambos inibem a utilização celular da glicose e promovem a da gordura; mas os 2 desenvolvem seu efeito lenta-mente (minutos a horas). A epinefrina é importante para aumentar a concentração plasmática de glicose durante es-tresse; estimulando a glicogenólise hepática e a lipólise nas células adiposas, aumenta a glicemia e os ácidos graxos. Glucagon: promove a glicogenólise e aumenta a gliconeogênese hepática, aumentado a glicemia. Também ativa a lipase das células adiposas, aumentando os ácidos graxos disponíveis; e inibe o armazenamento de triglicérides no fígado. O efeito da glicemia sobre a secreção de glu-cagon é o oposto que sobre a secreção de insulina.
Patogênese
No momento do diagnóstico muitos pacientes não apresentam critérios claros para serem incluídos em uma classe diagnóstica definida. A classificação atual é a recomendada pela Associ-ação Americana de Diabetes (1997) e pela OMS (1999).
Tipo 1 – a) imunomediada – quando surge, a maioria das células beta no pâncreas já foram des-truídas; o processo de destruição é quase certo auto-imune. Fatores genéticos relacionados a antí-genos de histocompatibilidade (HLA B8, HLA B15,HLA DR3 e DR4) e ambientais (certas viroses) parecem ter papel deflagrador. O ataque imune então se segue. Apesar do processo ser clinicamente silencioso, as ilhotas se tornam infiltradas por monó-citos/macrófagos e células T citotóxicas ativadas. A destruição celular pode ser em parte devida à liberação de citocinas como IL1 e FNT a partir de macrófagos ativados. As citocinas poderiam operar através da indução do ácido nítrico ou do superóxido. Na maioria dos casos (85-90%) há anticorpos antiilhotas, antiGad 65 (descarboxilase de ácidoido glutâmico) e antiinsulina, identificando o processo auto-imune que levou à destruição das células beta.6 Há também associação com outras doenças auto-imunes: Addison, doença de Graves, ti-reoidite de Hashimoto, anemia perniciosa, vitiligo e miastenia grave. As células beta têm pouca resistência aos radicais livres e são especialmente vulneráveis à toxicidade do oxigênio. Anticor-pos contra antígenos de células beta estão presentes no sangue. Direta destruição das células beta por um vírus ou toxina poderia expor o antígeno ao sistema imune; ou citocinas destruidoras po-deriam ser liberadas pelos vírus para matar células beta, ou apoptose poderia ser induzida. O estado quando o paciente está sob ataque imune mas ainda não reconhecido é chamado pré-diabetes, que pode ser breve ou longo, progressivo e ininterrupto ou intermitente. Com o tempo a reserva de insulina vai diminuindo, durante anos, até se tornar insuficiente para manter normal os níveis de glicose, quando diagnosticamos diabetes (quando as células que produzem insulina já praticamente desapareceram). Na realidade temos vários estágios, indo desde a normoglicemia até o franco diabetes, ne-cessitando ou não de insulina para sobreviver. Daí a importância do seguimento do paciente. O profissional de saúde deve deixar de rotular como normais os valores de glicemia de je-jum variando de 70 a 115 mg/dl. Um paciente em que a glicemia de jejum sempre foi 70-80 mg/dl, e nos últimos exames tem apresentado 90-100 mg/dl merece uma avaliação mais rigorosa. A detecção precoce de alterações no metabolismo dos carboidratos é fundamental na evolução clínica deste paciente. Temos: predisposição genética ? insulto ambiental ? destruição auto-imune das células beta ? diabetes. A chance de uma criança desenvolver diabetes quando outro parente de primeiro grau tem a doença é somente 5-10%. O risco de diabetes é 5 vezes maior quando o pai tem a doença, em comparação com a mãe. Comum em crianças e adolescentes (é mais difícil de contro-lar; cetoacidose e hipoglicemia ocorrem com freqüência, refletindo não obediência ao tratamento, interrupções da dieta, infecções intercorrentes, e efeito dos níveis maior de hormônio de cresci-mento); pode entretanto iniciar em qualquer idade, até mesmo na 8ª ou 9ª décadas de vida. Instala-se abruptamente, com emagrecimento, polidipsia e poliúria. b ) idiopática – relacionada às formas de etiologia desconhecida, de mínima prevalência. Tipo 2 = 85-90% da população diabética. Tanto a mudança nos hábitos de vida, quanto a maior expectativa de vida e o crescimento mais rápido dos grupos populacionais e étnicos que apresen-tam alta prevalência deste tipo de diabetes são responsáveis pela provável duplicação do tipo 2 em torno do ano 2010.Não há inflamação em células pancreáticas; nenhuma associação particular com HLA; sem associação com viroses. A população de células alfa está aumentada. O índice de massa corpórea, a relação das espessuras das pregas subescapular e tricipital, a circunferência da cintura, a relação cintura-quadril, a glicemia plasmática, a intolerância à glicose, a insulinemia basal, a dislipidemia e a hipertensão arterial são fatores de risco para diabetes tipo 2. Há: a) insuficiência na secreção de insulina; a.1) a secreção normal de insulina tem picos de pequena amplitude (periodicidade de 10 a 14’), conduzidos pelo marcapasso pancreático, e oscilações mais lentas de alta amplitude (periodicidade de 90’) conduzidas pelo feedback glicose-insulina. No diabetes tipo 2, os picos rápidos estão ausentes e os picos lentos diminuídos em amplitude e periodicidade; a.2) a administração EV de glicose pura seguida de infusão de glicose num percentual constante induz a uma resposta secretória bifásica de insulina; a primeira fase dura 3 a 5 minutos e tem im-portante papel fisiológico; se for artificialmente suprimida, ocorre elevação rápida e marcante da glicose sangüínea; após 10’ dá-se a segunda fase, maior e lentamente ascendente. No diabetes tipo 2 desaparece a fase precoce e tem uma segunda fase mais retardada.a.3) pacientes com diabetes tipo 2 secretam insulina e também quantidades excessivas de precur-sores (pró-insulina intacta e degradada, sendo todas reconhecidas como insulina pelo RIA); isto conduziu à conclusão errada de que a hiperinsulinemia era comum; na verdade há deficiência de insulina, tanto nos obesos quanto nos de peso normal; b) maior produção hepática de glicose, por maior gliconeogênese, com pouca modifica-ção na glicogenólise. Havendo resistência insulínica perde-se o controle de reação de glicose me-diada da produção de glucagon, e o elevado nível de glucagon estimula a glicogenólise e a glico-neogênese hepáticas.c) menor absorção periférica de glicose, sendo parcialmente responsável pela hiperglice-mia pós-prandial; ou há menos receptores celulares para insulina, ou estes não funcionam adequa-damente, impedindo a entrada da glicose; Quando a glicemia ultrapassa 110-120 mg/dl a primeira fase da secreção insulínica se perde, ocorrendo um excessivo e prolongado aumento na glicemia pós-prandial. Devida a hiper-glicemia a célula beta aumenta a secreção de insulina.d) a deficiência de insulina é responsável pela hiperglicemia tanto pelo fracasso em inibir a produção hepática de glicose quanto em estimular a absorção periférica desta. A hiperglicemia é responsável por si mesma pela resistência à insulina via efeito tóxico dos níveis elevados de glico-se circulante. Quando a resposta insulínica está deficiente, a atividade PPAR-gama e o sistema de trans-porte de glicose ficam muito prejudicados, e o ritmo intracelular envolvido no metabolismo da glicose diminui.É comum portanto, ocorrer o rompimento de sinal do pós-receptor, levando à falta de pro-teínas transportadoras de glicose (GLUT-2 e 4), com redução no transporte de glicose pela mem-brana celular. A resistência insulínica é inicial e a hiperinsulinemia é secundária, i.e, a secreção de insulina aumenta para compensar o estado de resistência. Nestes pacientes há poliúria, polidpsia, perda de peso, prurido e fadiga; na maioria dos casos são descobertos em um check-up de rotina. O início silencioso significa que retinopatia e/ou nefropatia já existe em 10% ao diagnóstico. Em torno de 50% destes pacientes há hipertensão arterial; em geral é essencial e associada ao excesso de peso e a resistência à insulina. Diuréticos tiazídicos e beta-bloqueadores têm ativi-dade diabetogênica. A forte associação com obesidade se deve à ação de moléculas originadas no tecido adiposo, tais como a leptina e a resistina, e que são capazes de inibir as ações da insulina.Os IECA são a primeira escolha, e os antagonistas da angiotensina II a segunda nos casos com hipertensão arterial. 80% dos pacientes são obesos5 e o controle pode ser eficaz apenas com dieta, e inclui hipoglicemiantes orais e raramente insulina. Associação a certas condições - pancreatites, endocrinopatias (síndrome de Cushing, a-cromegalia), drogas (corticosteróides, diuréticos) e síndromes genéticas. O risco para descenden-tes (33%) e irmãos (40%) de pacientes com diabetes tipo 2 é maior tipo 1. Outros tipos de diabetes: a) defeitos genéticos na função das células beta; b) defeitos genéticos da ação da insulina; c) enfermidades do pâncreas exócrino; d) endocrinopatias; e) diabetes induzida por drogas ou agentes químicos; f) infecções; g) formas não comuns de diabetes imunomediada; h) outras síndromes genéticas ocasionalmente associadas com diabetes. Indivíduos com gordura no pescoço, ombros e abdome têm maior risco para diabetes, hi-pertensão e doença cardiovascular. Aqueles com obesidade em quadris, coxas e nádegas são me-tabolicamente estáveis e sem maiores riscos para tais doenças. A avaliação da gordura intra-abdominal pela TC nos permite constatar que apenas esta gordura, e não a subcutânea se relaciona com obesidade central-síndrome de resistência insulínica. Diabetes gestacional = é definido como qualquer grau de intolerância à glicose com início ou primeiro reconhecimento durante a gravidez. Isto se aplica se insulina ou apenas modificação na dieta se fazem necessários para o tratamento, e se a condição persiste ou não após a gravidez. Isto não exclui a possibilidade de que uma intolerância à glicose não reconhecida pode ter ocorri-do previamente ou concomitante com a gravidez. Na era pré-insulina o produto da concepção sucumbia em 60% das vezes e a mortalidade materna era de 30%. Em torno de 4% das gravidezes são complicadas pelo diabete da gestação. Há na gestação 2 fases distintas, a anabólica e a catabólica, tendo na primeira uma queda da gli-cemia por maior armazenamento da glicose, e na segunda há diminuição por maior consumo fetal.Destes fatos depreende-se que em ambas as fases, os valores glicêmicos na gestação são inferiores ao da mulher não grávida.11 Uma gestante não-diabética geralmente apresenta glicemia de jejum < 90 mg/dl e em nenhum outro momento do dia, apresenta glicemias maior 120 mg/dl, mesmo após os períodos de alimentação. Valores superiores a estes podem determinar passagem aumentada de glicose para o compartimento fetal levando a um aumento na insulinemia, determi-nando hiperplasia das células beta. Este fato, na dependência da intensidade e da freqüência das hiperglicemias, leva ao apa-recimento de polidrâmnio, macrossomia fetal, hipoglicemias neonatais e desconforto respiratório no berçário. Além disto, o aumento da glicosilação da hemoglobina pode determinar policitemia e conseqüente aumento na viscosidade sangüínea, assim provocando tromboses vasculares, que culminariam com o óbito fetal. Exames devem ser realizados preferencialmente entre a 24ª e 28ª semanas de gestação em mulheres apresentando um ou mais dos seguintes critérios: maior 25 anos; < 25 anos e obesas; história familiar de diabetes em parentes de primeiro grau; membro de grupo com alta prevalência de diabetes; antecedentes de macrossomia fetal e mortalidade perinatal prévia. Glicemia de jejum maior 105 mg/dl em 2 amostras com intervalos de 7 dias indica diabe-tes. Em gestantes com resultados dentro dos limites normais, mas com fatores de risco para de-senvolver diabetes gestacional devemos repetir o estudo entre a 31ª e 33ª s. Complicações maternas incluem maior taxa de cesariana e HA. Após o parto, o distúrbio metabólico pode reverter, permanecer sob forma de intolerância à glicose ou evoluir para diabetes clínico. O controle metabólico ideal e normalização da PA devem ser alcançados antes de engra-vidar. A retinopatia com risco de cegueira deve ser tratada antes da gravidez. Desaconselhar a gravidez e recomendar a interrupção da mesma em caso de nefropatia grave, cardiopatia isquêmi-ca grave e retinopatia proliferativa não responsiva. No estado basal, o endotélio normal tem 2 propriedades: a) trombo-resistência (é o resultado das contribuições de 3 fontes: secreção de prostaglandina e prostaciclina antiagregante, regulação do sistema fibrinolítico e o sistema de prot C-prot S-trombomodulina; b) angiogênese (habilidade em reparar a parede vascular danificada); o endotélio também faz a síntese estrutural das proteínas da parede vascular, em especial da membrana basal e para o con-trole da vasomotilidade. O endotélio libera o óxido nítrico, que causa relaxamento da musculatura lisa vascular. Os radicais livres derivados do O2 como o ânion superóxido inativam o NO e atenuam seletiva-mente o relaxamento endotélio-dependente. Ainda, a produção de NO não está criticamente alte-rada nos estados hiperglicêmicos, mas a sensibilidade ao NO está reduzida, sendo um ponto-chave da síndrome metabólica.O sistema de coagulação é regulado por vários componentes pró-coagulantes e anticoagu-lantes que são ativamente produzidos e removidos pelas células endoteliais. A etapa final é a pro-dução de fibrina, promovendo a cicatrização em situações de lesão vascular. A fibrina é posteri-ormente removida pelo sistema fibrinolítico. A formação de fibrina é regulada pelo equilíbrio entre coagulação e fibrinólise. No endotélio diabético há síntese menor de prostaciclina, fator VIII de von Willebrand aumentado e fibrinólise da parede vascular insuficiente; o espessamento da membrana basal é característica, devido ao excesso da síntese do colágeno do tipo IV, proteoglicans, fibronectina e laminina. Há hiperagregabilidade das plaquetas que se deve a várias causas:. como o LDL tende a ser oxidado no diabetes, ele é um estimulador poderoso desta agregação;. ao aumento na expressão de receptores glicoprotéicos agonistas das proteínas de adesão;. ao aumento na ligação do fibrinogênio;. à diminuição na fluidez da membrana celular;. às alterações das vias metabólicas das plaquetas.Tudo isso leva a um excesso de mobilização do cálcio e ao aumento na síntese e liberação do tromboxano. As plaquetas ativadas interagem com as células endoteliais e os leucócitos, bem como com o sistema de coagulação, na gênese e progressão do processo de aterosclerose.O aumento da síntese e/ou liberação de radicais livres derivados do O2 podem ser o elo fi-siopatológico entre hiperglicemia e desenvolvimento da disfunção endotelial. Uma possível fonte de radicais O2-livres no diabetes é a auto-oxidação da glicose que resulta na produção de cetoalde-ídos reativos e na formação subseqüente dos produtos finais da glicosilação avançada. Pode-se esperar que o aumento do metabolismo da glicose via poliol deplete o NADPH, que é necessário para a produção do NO. Além disso, o aumento da oxidação de sorbitol a fruto-se pode aumentar a formação do ânion superóxido via redução da prostaglandina G2 a H2. O fe-nômeno da vasodilatação anormal endotélio-dependente é certamente um marcador para doença vascular, mesmo nos estágios iniciais.
Dieta
Até o advento da insulina na década de 20, o único tratamento para diabetes era a dieta. Deve-se estabelecer um balanceamento adequado tanto com a medicação quanto com a atividade física de modo a manter os níveis de glicose e de lipídios tão normais quanto possíveis, a suprir as necessidades de crescimento nas crianças e adolescentes, os aumentos metabólicos na gravidez e lactação e o maior catabolismo nas doenças, e prevenir e tratar as complicações agudas e crôni-cas do diabetes. A principal prioridade deve ser dada à quantidade total de carboidrato consumido mais do que a origem deste. Se usado como nutriente único, a sacarose produz resposta glicêmica similar ao arroz, batata e pão; no entanto, frutas têm menores respostas glicêmicas. A redução de sacaro-se na dieta do diabético devido aos seus possíveis efeitos adversos na glicemia não pode ser justi-ficada.7 Mas devemos ter o cuidado de não substituirmos alimentos saudáveis por doces com freqüência. Isto é válido mesmo para quem não é portador de diabetes mellitus.A frutose é um monossacarídeo natural com sabor similar à sacarose que provê aproxima-damente 4 kcal/g como outros carboidratos; no entanto produz menor aumento na glicose plasmá-tica em comparação com quantidades isocalóricas de sacarose e outros carboidratos. Por isso é útil na dieta do diabético. Pode ter efeito adverso quando em grandes quantidades nas concentrações dos lipídios sé-ricos (principalmente triglicérides), mas não há razão para que diabéticos evitem frutas e mel. Pacientes usando insulina devem se alimentar em momentos sincronizados com o tempo de ação de cada insulina. Terapia insulínica intensiva permite maior flexibilidade nos horários de refeições e lan-ches, como na quantidade de alimento ingerido. O paciente que usa bomba de infusão contínua de insulina tem a liberdade de alterar os gramas de carboidratos, liberando apenas a insulina necessá-ria naquele momento.No diabético tipo 2 uma dieta hipocalórica é associada com maior sensibilidade à insulina e melhora nos níveis de glicose. Moderada perda de peso (5-9 kg), independente do peso inicial, reduz a hiperglicemia, dislipidemia e hipertensão. Uma vez que a taxa de filtração glomerular começa a cair, restrição na proteína animal é útil. Dietas hipocalóricas para redução de peso na obesidade podem resultar em quebra protéi-ca acelerada. Uma ingestão maior de proteínas é necessária para preservar o tecido magro em períodos de restrição calórica severa. O excesso de proteínas pode facilitar o desenvolvimento de nefropatia diabética, mas a proteína da soja reduz o índice de filtração glomerular em diabéticos, protegendo a função renal. Usar 0,8 g/kg de peso por dia de proteínas se a função renal estiver preservada, e sempre preferir a proteína da soja.Menos de 10% das calorias devem ser a partir de gorduras saturadas; se o LDL está eleva-do, diminuir ainda mais a gordura saturada. Entre as gorduras insaturadas preferir as mono, onde destacamos o ácido oléico (C18:1) presente no óleo de canola e azeite de oliva.O uso de fibras deve ser semelhante à população geral (20 a 35 g/dia), bem como a inges-tão de sódio (3 g/dia). Com o uso de fibras a queda na glicemia pode ser similar à conseguida com uma droga hipoglicemiante oral. A não perda de peso durante o consumo de uma dieta rica em fibras indica que a melhora não é simplesmente devida à restrição calórica. Aumentar o uso de fibras como uma forma de tratamento para o diabético é na realidade um ponto menos controverso do que o uso de alimentos com baixo índice glicêmico. Lembremos que nos pacientes com diabetes tipo 2 a fase precoce de liberação de insulina é deficiente. Até aqueles pacientes com ótimo controle dietético apresentam menor liberação de insuli-na na primeira meia hora após a alimentação. Mesmo que mais tarde haja substancial liberação de insulina esta deficiência inicial levará à hiperglicemia pós-prandial.14 Carboidratos com alto conteúdo em fibras e um índice glicêmico baixo podem atrasar a absorção da glicose, assim permitindo uma melhor combinação entre o tempo de liberação da insulina e o pico das concentrações da glicose sangüínea. O álcool não é metabolizado para glicose e inibe a gliconeogênese; portanto, se for con-sumido sem alimento pelo indivíduo usando medicação oral ou insulina, pode haver hipoglicemia. Se usado em moderação e com alimento, os níveis de glicose não são afetados. Gestantes obesas com IMC > 30 devem fazer uma ingestão calórica de 1.800 kcal/dia para que haja redução da hiperglicemia e dos triglicérides plasmáticos como prevenção contra o surgi-mento de cetonúria materna.No idoso há modificações do paladar, olfato, visão, audição e tato, que podem levar à per-da de apetite e à utilização de alimentos muito salgados e de fácil preparação e consumo. Se considerarmos que a estimulação do paladar e o odor induzem mudanças metabólicas, tais como secreções salivares, pancreáticas e de ácido gástrico, bem como aumentam os níveis de insulina, devemos dar atenção especial ao tipo de alimento ingerido nesta faixa etária. Ainda, no idoso é comum a dificuldade na mastigação por distúrbios dentários, levando à diminuição no consumo de fibras, o que é fundamental no controle do diabético. Esta é uma faixa etária onde Soybean tem atuação crucial, já que apresenta proteínas da soja, antioxidantes, vitaminas e não contém sódio e colesterol, além de predominar gorduras do tipo poli e monoinsaturadas.Atentar também para o fato de que os produtos dietéticos não são importantes no controle do diabético, podendo ser totalmente descartados de sua alimentação.
Introdução
Afeta 5-6% da população geral. Nos EUA afeta 14% dos adultos entre 40 e 74 anos de idade. Prevalência em torno de 25% em idosos acima de 80 anos. É uma doença sistêmica cau-sada pela diminuição da secreção e/ou da atividade insulínica, levando à hiperglicemia, hiperli-pemia e aminoacidemia. A secreção de insulina declina com o avançar da idade, e este declínio pode ser acelerado pelos fatores genéticos. A síndrome metabólica comumente precede o desenvolvimento do tipo 2 por vários anos.10 Na realidade o diabetes tipo 2 é um quadro progressivo, que se inicia com uma sensibili-dade reduzida das células hepáticas e dos tecidos periféricos à insulina e que chega finalmente à incapacidade do organismo em gerar insulina suficiente para vencer a resistência insulínica. Em torno de 97 milhões de adultos americanos estão acima do peso ideal ou são obesos; além disso em torno de 75% deles têm atividade física mínima. Excesso de gordura e inatividade física predispõem ao diabetes tipo 2. Devemos considerar que nos EUA os custos diretos e indiretos desta patologia ultrapas-sam os U$ 100 bilhões anuais. Frisar ainda a grande morbidade e mortalidade causada por esta patologia mesmo após 8 décadas de início do tratamento medicamentoso.Lembrar que a maior parte destes custos está relacionada com as complicações crônicas, e o emprego de medidas preventivas simples não só pode prevenir como retardar várias destas com-plicações, além de diminuir bastante as despesas e dar uma grande melhora no nível de vida destes indivíduos.
Fisiopatologia
O pâncreas é formado por 2 tipos de tecidos: os ácinos, que secretam sucos digestivos pa-ra o duodeno, e as ilhotas de Langerhans, que secretam insulina e glucagon diretamente para o sangue. O pâncreas possui quase 1 milhão de ilhotas de Langerhans, organizadas em torno de pequenos capilares, onde suas células secretam hormônios. Nas ilhotas há 3 tipos principais de células: alfa, beta e delta. As beta, 60% do total, se-cretam insulina. As alfa, 25% do total, secretam glucagon. As delta secretam a somatostatina. Há também as células PP, que secretam o polipeptídeo pancreático. A íntima inter-relação entre essas células permite um controle direto de alguns hormônios pelos demais. Insulina: é sintetizada começando pela tradução do ARN da insulina pelos ribossomos fi-xados ao retículo endoplasmático (RE) para a formação de um pré-pró-hormônio insulínico, que é depois clivado no RE para formar a pró-insulina, cuja maior parte é clivada no aparelho de Golgi, originando a insulina, que é então armazenada nos grânulos secretores; contudo 1/6 do produto final secretado ainda se encontra na forma de pró-insulina, sem atividade insulínica. Secretada no sangue, a insulina circula quase totalmente sob forma não-fixada. Possui meia vida plasmática de 6 minutos, sendo então depurada da circulação em 10-15 minutos. Exce-tuando-se a porção que se combina com receptores nas células-alvo, o restante é degradado prin-cipalmente no fígado e, em menor grau, nos rins. Essa rápida remoção do plasma é vital, já que é tão importante desligar rapidamente quan-to ligar as funções de controle da insulina. Logo após refeição rica em carboidratos, a glicose que é absorvida pelo sangue provoca rápida secreção de insulina, a qual promove rápida captação, armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos, mas principalmente pelo fíga-do, músculo e tecido adiposo. A união da insulina a seus receptores aumenta a permeabilidade da membrana celular para a glicose. Inicia-se a transdução de sinal para o núcleo, o que desencadeia a produção de proteínas para a ação intracelular da insulina.O receptor PPAR-gama (receptor gama de proliferação ativada do peroxissomo) é sensí-vel à presença da insulina. Localizado principalmente em células adiposas e, em menor quantida-de, nas células musculares, a ativação do PPAR-gama regula a transdução de sinal de insulina mediada, aumenta a produção de proteína, e ativa os genes envolvidos no metabolismo da glicose e lípides.Em conseqüência, geram-se as proteínas de transporte de glicose (GLUT-4 nas células musculares esqueléticas e adiposas, GLUT-2 nas células hepáticas e células beta do pâncreas, e GLUT-1 em outras células), as quais migram para a membrana celular e vão servir de canais para a entrada de glicose na célula.A glicose é incapaz de atravessar os poros da membrana, devendo ser transportada por uma proteína carreadora específica. Quando o carreador é ativado pela insulina, a glicose combi-na-se com ele e difunde-se para o interior da membrana. A seguir, a glicose é liberada no interior da célula. O carreador é reutilizado no transporte de quantidades adicionais de glicose. Os adipóci-tos expressam 2 isoformas do transportador da glicose (GLUT): a GLUT-1 e a GLUT-4. O pri-meiro é constituinte das membranas plasmáticas, e o segundo, que é encontrado nos tecidos-alvo da insulina, está distribuído em 2 conjuntos celulares: 1) a membrana plasmática e 2) as vesículas associadas de Golgi, que apresentam translocação para a membrana plasmática sob estímulo da insulina e retornam à região de Golgi depois que a insulina é depurada. A GLUT-1 não é translocável como a GLUT-4. A insulina promove o armazenamento quase imediato, no fígado, da maior parte da glico-se absorvida após a refeição, na forma de glicogênio. Assim, entre as refeições, quando o nível de glicemia começa a cair, o glicogênio é degradado em glicose e retorna ao sangue, mantendo as concentrações estáveis. O nível decrescente de glicemia provoca a redução na secreção pancreática de insulina, que em associação com o aumento do glucagon ativa a enzima fosforilase, responsável pela de-gradação do glicogênio em glicose-fosfato. A enzima glicose-fosfatase atua no sentido de clivar o radical fosfato da glicose, permi-tindo a difusão de glicose livre no sangue. O glicogênio pode aumentar até aproximadamente 5-6% da massa hepática, i.e. em torno de 100 g; acima deste valor toda a glicose adicional que pene-tra nas células hepáticas passa a ser disponível para a formação de ácidos graxos, que são depois transportados até o tecido adiposo e aí depositados sob a forma de gordura. Grandes quantidades de ácidos graxos também são utilizadas no próprio fígado para a sín-tese de triglicérides, que são a forma habitual de armazenamento de gordura. A maior parte des-ses triglicérides é então liberada no sangue sob a forma de lipoproteínas. A insulina ativa a lipoproteína-lipase no tecido adiposo, que converte os triglicérides em ácidos graxos; nas células são novamente convertidos em triglicérides e armazenados. A insulina inibe também a gliconeogênese. Na maior parte do dia o tecido muscular não depende de glicose para sua energia, mas dos ácidos graxos. A principal razão disso é que a membrana do músculo em repouso é quase impermeável à glicose, exceto quando a fibra muscular é estimulada pela insulina. E, entre as refeições, a quanti-dade de insulina secretada é pequena demais para promover a entrada de grandes quantidades de glicose nas células musculares. Mas os músculos usam bastante glicose em 2 condições: 1) durante exercício intenso não necessita muita insulina, já que as fibras musculares em atividade são muito permeáveis à glicose, mesmo na ausência de insulina; 2) algumas horas após as refeições, quando a concentração de glicose é alta. Além disso, o pân-creas secreta muita insulina, o que provoca o rápido transporte de glicose para as células muscula-res. Nessas circunstâncias a célula muscular utiliza preferencialmente os carboidratos em rela-ção aos ácidos graxos. A despeito de um grande aumento na utilização de glicose pelo músculo durante o exercício, que poderia consumir toda a glicose sangüínea em minutos, o nível circulante de glicose em não diabéticos permanece estável refletindo um preciso equilíbrio entre a produção de glicose pelo fígado e o consumo pelo músculo. No exercício a concentração de insulina circulante diminui como resultado da inibição da sua secreção secundária ao aumento na atividade do sistema nervoso simpático. Ao mesmo tem-po, o glucagon e outros hormônios contra-reguladores como adrenalina, noradrenalina, hormônio do crescimento e cortisol, aumentam na circulação prevenindo hipoglicemia durante o exercício. Inicialmente pela estimulação da glicogenólise hepática e depois pela maior gliconeogêne-se. O estoque de glicogênio hepático é rapidamente mobilizado, mas é quantitativamente limitado para exercícios mais prolongados. Com a progressão do exercício os músculos em atividade libe-ram precursores gliconeogênicos (lactato, piruvato e alanina) e assim aumenta a contribuição da gliconeogênese para produção hepática de glicose. Tanto a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo quanto a oxidação de ácidos graxos no músculo aumentam progressivamente com o prolongamento da atividade física.8 Após horas de exercício de moderada intensidade, a energia provém duas vezes mais de ácidos graxos livres que de glicose. A intensidade do exercício e sua duração são determinantes da quantidade de glicose e de ácidos graxos metabolizados.Quando a intensidade do exercício aumenta há também um incre-mento na utilização de glicose. Com exercício de alta intensidade (90% da VO2 max) o substrato utilizado é exclusivamente a glicose, levando à rápida depleção dos estoques de glicogênio e rápi-do início da fadiga. Com exercício mais moderado (70% da VO2 max) a glicose ainda é o princi-pal substrato energético, mas os ácidos graxos livres também têm importante papel. Com exercí-cios de baixa intensidade (50% da VO2 max) a glicose e os ácidos graxos livres são utilizados de forma semelhante. O uso de aminoácidos como substrato energético é limitado. Quando os músculos não estão em atividade, no período pós-prandial, e a glicose é transportada em grandes quantidades para as células musculares, a maior parte dessa glicose é armazenada sob forma de glicogênio, em vez de ser utilizada para produção de energia; mais tarde esse glicogênio pode ser usado como energia pelo músculo. Esse glicogênio é útil nos surtos extremos de energia anaeróbica, dentro de poucos minutos, pela degradação glicolítica do glicogênio a ácido láctico. O glicogênio muscular difere do hepático, pois não pode ser reconvertido à glicose livre e devolvido à circulação, pela ausência de glicose-fosfatase nas células musculares. No cérebro, a insulina exerce pouco ou nenhum efeito sobre a captação ou a utilização da glicose, já que suas células são permeáveis à glicose sem intervenção da insulina. Em geral, as células cerebrais só utilizam glicose para produzir energia; assim, é essencial que o nível de gli-cemia seja sempre mantido acima de um valor crítico.Na ausência de insulina há ativação da enzima lipase hormônio-sensível nas células adipo-sas, com hidrólise dos triglicérides armazenados, liberando grandes quantidades de ácidos graxos e glicerol no sangue. A seguir, esses ácidos graxos livres passam a constituir o principal substrato energético para quase todos os tecidos do corpo, exceção o cérebro. O fígado captura a maior parte dos ácidos graxos e glicerol liberados, reconvertendo-os em triglicérides, e armazenando-os, até 30% do seu próprio peso. Na falta de insulina, nas mito-côndrias hepáticas a beta oxidação dos ácidos graxos ocorre de modo muito rápido, liberando bastante acetil-CoA; parte desta é utilizada pelo fígado na produção de energia, mas o excesso é condensado com formação de ácido acetoacético e liberado na circulação, quando penetra nas células e é reconvertido a acetil-CoA e utilizado para o suprimento de energia. Mas na ausência de insulina a utilização do ácido acetoacético pelos tecidos está deprimi-da; e a liberação hepática é tão grande que ele não pode ser todo metabolizado pelos tecidos. Parte do ácido acetoacético é também convertida em ácido beta hidroxibutírico e acetona; essas 3 substâncias são denominadas corpos cetônicos. Ainda, a concentração plasmática aumentada de ácidos graxos devido ao déficit de insuli-na exerce efeito adicional direto sobre as células, deprimindo sua utilização de glicose. A insulina também induz o transporte ativo de muitos aminoácidos para as células; tem efeito direto sobre os ribossomos no sentido de aumentar a tradução do ARN-mensageiro, com síntese de novas proteí-nas; também inibe o catabolismo das proteínas, reduzindo a liberação dos aminoácidos pelas célu-las, principalmente musculares, ao diminuir a degradação protéica pelos lisossomos celulares. Ao cair a insulina esse processo se inverte, e a degradação dos aminoácidos resulta em aumento da excreção urinária de uréia. A insulina e o hormônio do crescimento trabalham em sinergismo sobre o crescimento. O hormônio do crescimento e o cortisol são secretados em resposta à hipoglicemia, e ambos inibem a utilização celular da glicose e promovem a da gordura; mas os 2 desenvolvem seu efeito lenta-mente (minutos a horas). A epinefrina é importante para aumentar a concentração plasmática de glicose durante es-tresse; estimulando a glicogenólise hepática e a lipólise nas células adiposas, aumenta a glicemia e os ácidos graxos. Glucagon: promove a glicogenólise e aumenta a gliconeogênese hepática, aumentado a glicemia. Também ativa a lipase das células adiposas, aumentando os ácidos graxos disponíveis; e inibe o armazenamento de triglicérides no fígado. O efeito da glicemia sobre a secreção de glu-cagon é o oposto que sobre a secreção de insulina.
Patogênese
No momento do diagnóstico muitos pacientes não apresentam critérios claros para serem incluídos em uma classe diagnóstica definida. A classificação atual é a recomendada pela Associ-ação Americana de Diabetes (1997) e pela OMS (1999).
Tipo 1 – a) imunomediada – quando surge, a maioria das células beta no pâncreas já foram des-truídas; o processo de destruição é quase certo auto-imune. Fatores genéticos relacionados a antí-genos de histocompatibilidade (HLA B8, HLA B15,HLA DR3 e DR4) e ambientais (certas viroses) parecem ter papel deflagrador. O ataque imune então se segue. Apesar do processo ser clinicamente silencioso, as ilhotas se tornam infiltradas por monó-citos/macrófagos e células T citotóxicas ativadas. A destruição celular pode ser em parte devida à liberação de citocinas como IL1 e FNT a partir de macrófagos ativados. As citocinas poderiam operar através da indução do ácido nítrico ou do superóxido. Na maioria dos casos (85-90%) há anticorpos antiilhotas, antiGad 65 (descarboxilase de ácidoido glutâmico) e antiinsulina, identificando o processo auto-imune que levou à destruição das células beta.6 Há também associação com outras doenças auto-imunes: Addison, doença de Graves, ti-reoidite de Hashimoto, anemia perniciosa, vitiligo e miastenia grave. As células beta têm pouca resistência aos radicais livres e são especialmente vulneráveis à toxicidade do oxigênio. Anticor-pos contra antígenos de células beta estão presentes no sangue. Direta destruição das células beta por um vírus ou toxina poderia expor o antígeno ao sistema imune; ou citocinas destruidoras po-deriam ser liberadas pelos vírus para matar células beta, ou apoptose poderia ser induzida. O estado quando o paciente está sob ataque imune mas ainda não reconhecido é chamado pré-diabetes, que pode ser breve ou longo, progressivo e ininterrupto ou intermitente. Com o tempo a reserva de insulina vai diminuindo, durante anos, até se tornar insuficiente para manter normal os níveis de glicose, quando diagnosticamos diabetes (quando as células que produzem insulina já praticamente desapareceram). Na realidade temos vários estágios, indo desde a normoglicemia até o franco diabetes, ne-cessitando ou não de insulina para sobreviver. Daí a importância do seguimento do paciente. O profissional de saúde deve deixar de rotular como normais os valores de glicemia de je-jum variando de 70 a 115 mg/dl. Um paciente em que a glicemia de jejum sempre foi 70-80 mg/dl, e nos últimos exames tem apresentado 90-100 mg/dl merece uma avaliação mais rigorosa. A detecção precoce de alterações no metabolismo dos carboidratos é fundamental na evolução clínica deste paciente. Temos: predisposição genética ? insulto ambiental ? destruição auto-imune das células beta ? diabetes. A chance de uma criança desenvolver diabetes quando outro parente de primeiro grau tem a doença é somente 5-10%. O risco de diabetes é 5 vezes maior quando o pai tem a doença, em comparação com a mãe. Comum em crianças e adolescentes (é mais difícil de contro-lar; cetoacidose e hipoglicemia ocorrem com freqüência, refletindo não obediência ao tratamento, interrupções da dieta, infecções intercorrentes, e efeito dos níveis maior de hormônio de cresci-mento); pode entretanto iniciar em qualquer idade, até mesmo na 8ª ou 9ª décadas de vida. Instala-se abruptamente, com emagrecimento, polidipsia e poliúria. b ) idiopática – relacionada às formas de etiologia desconhecida, de mínima prevalência. Tipo 2 = 85-90% da população diabética. Tanto a mudança nos hábitos de vida, quanto a maior expectativa de vida e o crescimento mais rápido dos grupos populacionais e étnicos que apresen-tam alta prevalência deste tipo de diabetes são responsáveis pela provável duplicação do tipo 2 em torno do ano 2010.Não há inflamação em células pancreáticas; nenhuma associação particular com HLA; sem associação com viroses. A população de células alfa está aumentada. O índice de massa corpórea, a relação das espessuras das pregas subescapular e tricipital, a circunferência da cintura, a relação cintura-quadril, a glicemia plasmática, a intolerância à glicose, a insulinemia basal, a dislipidemia e a hipertensão arterial são fatores de risco para diabetes tipo 2. Há: a) insuficiência na secreção de insulina; a.1) a secreção normal de insulina tem picos de pequena amplitude (periodicidade de 10 a 14’), conduzidos pelo marcapasso pancreático, e oscilações mais lentas de alta amplitude (periodicidade de 90’) conduzidas pelo feedback glicose-insulina. No diabetes tipo 2, os picos rápidos estão ausentes e os picos lentos diminuídos em amplitude e periodicidade; a.2) a administração EV de glicose pura seguida de infusão de glicose num percentual constante induz a uma resposta secretória bifásica de insulina; a primeira fase dura 3 a 5 minutos e tem im-portante papel fisiológico; se for artificialmente suprimida, ocorre elevação rápida e marcante da glicose sangüínea; após 10’ dá-se a segunda fase, maior e lentamente ascendente. No diabetes tipo 2 desaparece a fase precoce e tem uma segunda fase mais retardada.a.3) pacientes com diabetes tipo 2 secretam insulina e também quantidades excessivas de precur-sores (pró-insulina intacta e degradada, sendo todas reconhecidas como insulina pelo RIA); isto conduziu à conclusão errada de que a hiperinsulinemia era comum; na verdade há deficiência de insulina, tanto nos obesos quanto nos de peso normal; b) maior produção hepática de glicose, por maior gliconeogênese, com pouca modifica-ção na glicogenólise. Havendo resistência insulínica perde-se o controle de reação de glicose me-diada da produção de glucagon, e o elevado nível de glucagon estimula a glicogenólise e a glico-neogênese hepáticas.c) menor absorção periférica de glicose, sendo parcialmente responsável pela hiperglice-mia pós-prandial; ou há menos receptores celulares para insulina, ou estes não funcionam adequa-damente, impedindo a entrada da glicose; Quando a glicemia ultrapassa 110-120 mg/dl a primeira fase da secreção insulínica se perde, ocorrendo um excessivo e prolongado aumento na glicemia pós-prandial. Devida a hiper-glicemia a célula beta aumenta a secreção de insulina.d) a deficiência de insulina é responsável pela hiperglicemia tanto pelo fracasso em inibir a produção hepática de glicose quanto em estimular a absorção periférica desta. A hiperglicemia é responsável por si mesma pela resistência à insulina via efeito tóxico dos níveis elevados de glico-se circulante. Quando a resposta insulínica está deficiente, a atividade PPAR-gama e o sistema de trans-porte de glicose ficam muito prejudicados, e o ritmo intracelular envolvido no metabolismo da glicose diminui.É comum portanto, ocorrer o rompimento de sinal do pós-receptor, levando à falta de pro-teínas transportadoras de glicose (GLUT-2 e 4), com redução no transporte de glicose pela mem-brana celular. A resistência insulínica é inicial e a hiperinsulinemia é secundária, i.e, a secreção de insulina aumenta para compensar o estado de resistência. Nestes pacientes há poliúria, polidpsia, perda de peso, prurido e fadiga; na maioria dos casos são descobertos em um check-up de rotina. O início silencioso significa que retinopatia e/ou nefropatia já existe em 10% ao diagnóstico. Em torno de 50% destes pacientes há hipertensão arterial; em geral é essencial e associada ao excesso de peso e a resistência à insulina. Diuréticos tiazídicos e beta-bloqueadores têm ativi-dade diabetogênica. A forte associação com obesidade se deve à ação de moléculas originadas no tecido adiposo, tais como a leptina e a resistina, e que são capazes de inibir as ações da insulina.Os IECA são a primeira escolha, e os antagonistas da angiotensina II a segunda nos casos com hipertensão arterial. 80% dos pacientes são obesos5 e o controle pode ser eficaz apenas com dieta, e inclui hipoglicemiantes orais e raramente insulina. Associação a certas condições - pancreatites, endocrinopatias (síndrome de Cushing, a-cromegalia), drogas (corticosteróides, diuréticos) e síndromes genéticas. O risco para descenden-tes (33%) e irmãos (40%) de pacientes com diabetes tipo 2 é maior tipo 1. Outros tipos de diabetes: a) defeitos genéticos na função das células beta; b) defeitos genéticos da ação da insulina; c) enfermidades do pâncreas exócrino; d) endocrinopatias; e) diabetes induzida por drogas ou agentes químicos; f) infecções; g) formas não comuns de diabetes imunomediada; h) outras síndromes genéticas ocasionalmente associadas com diabetes. Indivíduos com gordura no pescoço, ombros e abdome têm maior risco para diabetes, hi-pertensão e doença cardiovascular. Aqueles com obesidade em quadris, coxas e nádegas são me-tabolicamente estáveis e sem maiores riscos para tais doenças. A avaliação da gordura intra-abdominal pela TC nos permite constatar que apenas esta gordura, e não a subcutânea se relaciona com obesidade central-síndrome de resistência insulínica. Diabetes gestacional = é definido como qualquer grau de intolerância à glicose com início ou primeiro reconhecimento durante a gravidez. Isto se aplica se insulina ou apenas modificação na dieta se fazem necessários para o tratamento, e se a condição persiste ou não após a gravidez. Isto não exclui a possibilidade de que uma intolerância à glicose não reconhecida pode ter ocorri-do previamente ou concomitante com a gravidez. Na era pré-insulina o produto da concepção sucumbia em 60% das vezes e a mortalidade materna era de 30%. Em torno de 4% das gravidezes são complicadas pelo diabete da gestação. Há na gestação 2 fases distintas, a anabólica e a catabólica, tendo na primeira uma queda da gli-cemia por maior armazenamento da glicose, e na segunda há diminuição por maior consumo fetal.Destes fatos depreende-se que em ambas as fases, os valores glicêmicos na gestação são inferiores ao da mulher não grávida.11 Uma gestante não-diabética geralmente apresenta glicemia de jejum < 90 mg/dl e em nenhum outro momento do dia, apresenta glicemias maior 120 mg/dl, mesmo após os períodos de alimentação. Valores superiores a estes podem determinar passagem aumentada de glicose para o compartimento fetal levando a um aumento na insulinemia, determi-nando hiperplasia das células beta. Este fato, na dependência da intensidade e da freqüência das hiperglicemias, leva ao apa-recimento de polidrâmnio, macrossomia fetal, hipoglicemias neonatais e desconforto respiratório no berçário. Além disto, o aumento da glicosilação da hemoglobina pode determinar policitemia e conseqüente aumento na viscosidade sangüínea, assim provocando tromboses vasculares, que culminariam com o óbito fetal. Exames devem ser realizados preferencialmente entre a 24ª e 28ª semanas de gestação em mulheres apresentando um ou mais dos seguintes critérios: maior 25 anos; < 25 anos e obesas; história familiar de diabetes em parentes de primeiro grau; membro de grupo com alta prevalência de diabetes; antecedentes de macrossomia fetal e mortalidade perinatal prévia. Glicemia de jejum maior 105 mg/dl em 2 amostras com intervalos de 7 dias indica diabe-tes. Em gestantes com resultados dentro dos limites normais, mas com fatores de risco para de-senvolver diabetes gestacional devemos repetir o estudo entre a 31ª e 33ª s. Complicações maternas incluem maior taxa de cesariana e HA. Após o parto, o distúrbio metabólico pode reverter, permanecer sob forma de intolerância à glicose ou evoluir para diabetes clínico. O controle metabólico ideal e normalização da PA devem ser alcançados antes de engra-vidar. A retinopatia com risco de cegueira deve ser tratada antes da gravidez. Desaconselhar a gravidez e recomendar a interrupção da mesma em caso de nefropatia grave, cardiopatia isquêmi-ca grave e retinopatia proliferativa não responsiva. No estado basal, o endotélio normal tem 2 propriedades: a) trombo-resistência (é o resultado das contribuições de 3 fontes: secreção de prostaglandina e prostaciclina antiagregante, regulação do sistema fibrinolítico e o sistema de prot C-prot S-trombomodulina; b) angiogênese (habilidade em reparar a parede vascular danificada); o endotélio também faz a síntese estrutural das proteínas da parede vascular, em especial da membrana basal e para o con-trole da vasomotilidade. O endotélio libera o óxido nítrico, que causa relaxamento da musculatura lisa vascular. Os radicais livres derivados do O2 como o ânion superóxido inativam o NO e atenuam seletiva-mente o relaxamento endotélio-dependente. Ainda, a produção de NO não está criticamente alte-rada nos estados hiperglicêmicos, mas a sensibilidade ao NO está reduzida, sendo um ponto-chave da síndrome metabólica.O sistema de coagulação é regulado por vários componentes pró-coagulantes e anticoagu-lantes que são ativamente produzidos e removidos pelas células endoteliais. A etapa final é a pro-dução de fibrina, promovendo a cicatrização em situações de lesão vascular. A fibrina é posteri-ormente removida pelo sistema fibrinolítico. A formação de fibrina é regulada pelo equilíbrio entre coagulação e fibrinólise. No endotélio diabético há síntese menor de prostaciclina, fator VIII de von Willebrand aumentado e fibrinólise da parede vascular insuficiente; o espessamento da membrana basal é característica, devido ao excesso da síntese do colágeno do tipo IV, proteoglicans, fibronectina e laminina. Há hiperagregabilidade das plaquetas que se deve a várias causas:. como o LDL tende a ser oxidado no diabetes, ele é um estimulador poderoso desta agregação;. ao aumento na expressão de receptores glicoprotéicos agonistas das proteínas de adesão;. ao aumento na ligação do fibrinogênio;. à diminuição na fluidez da membrana celular;. às alterações das vias metabólicas das plaquetas.Tudo isso leva a um excesso de mobilização do cálcio e ao aumento na síntese e liberação do tromboxano. As plaquetas ativadas interagem com as células endoteliais e os leucócitos, bem como com o sistema de coagulação, na gênese e progressão do processo de aterosclerose.O aumento da síntese e/ou liberação de radicais livres derivados do O2 podem ser o elo fi-siopatológico entre hiperglicemia e desenvolvimento da disfunção endotelial. Uma possível fonte de radicais O2-livres no diabetes é a auto-oxidação da glicose que resulta na produção de cetoalde-ídos reativos e na formação subseqüente dos produtos finais da glicosilação avançada. Pode-se esperar que o aumento do metabolismo da glicose via poliol deplete o NADPH, que é necessário para a produção do NO. Além disso, o aumento da oxidação de sorbitol a fruto-se pode aumentar a formação do ânion superóxido via redução da prostaglandina G2 a H2. O fe-nômeno da vasodilatação anormal endotélio-dependente é certamente um marcador para doença vascular, mesmo nos estágios iniciais.
Dieta
Até o advento da insulina na década de 20, o único tratamento para diabetes era a dieta. Deve-se estabelecer um balanceamento adequado tanto com a medicação quanto com a atividade física de modo a manter os níveis de glicose e de lipídios tão normais quanto possíveis, a suprir as necessidades de crescimento nas crianças e adolescentes, os aumentos metabólicos na gravidez e lactação e o maior catabolismo nas doenças, e prevenir e tratar as complicações agudas e crôni-cas do diabetes. A principal prioridade deve ser dada à quantidade total de carboidrato consumido mais do que a origem deste. Se usado como nutriente único, a sacarose produz resposta glicêmica similar ao arroz, batata e pão; no entanto, frutas têm menores respostas glicêmicas. A redução de sacaro-se na dieta do diabético devido aos seus possíveis efeitos adversos na glicemia não pode ser justi-ficada.7 Mas devemos ter o cuidado de não substituirmos alimentos saudáveis por doces com freqüência. Isto é válido mesmo para quem não é portador de diabetes mellitus.A frutose é um monossacarídeo natural com sabor similar à sacarose que provê aproxima-damente 4 kcal/g como outros carboidratos; no entanto produz menor aumento na glicose plasmá-tica em comparação com quantidades isocalóricas de sacarose e outros carboidratos. Por isso é útil na dieta do diabético. Pode ter efeito adverso quando em grandes quantidades nas concentrações dos lipídios sé-ricos (principalmente triglicérides), mas não há razão para que diabéticos evitem frutas e mel. Pacientes usando insulina devem se alimentar em momentos sincronizados com o tempo de ação de cada insulina. Terapia insulínica intensiva permite maior flexibilidade nos horários de refeições e lan-ches, como na quantidade de alimento ingerido. O paciente que usa bomba de infusão contínua de insulina tem a liberdade de alterar os gramas de carboidratos, liberando apenas a insulina necessá-ria naquele momento.No diabético tipo 2 uma dieta hipocalórica é associada com maior sensibilidade à insulina e melhora nos níveis de glicose. Moderada perda de peso (5-9 kg), independente do peso inicial, reduz a hiperglicemia, dislipidemia e hipertensão. Uma vez que a taxa de filtração glomerular começa a cair, restrição na proteína animal é útil. Dietas hipocalóricas para redução de peso na obesidade podem resultar em quebra protéi-ca acelerada. Uma ingestão maior de proteínas é necessária para preservar o tecido magro em períodos de restrição calórica severa. O excesso de proteínas pode facilitar o desenvolvimento de nefropatia diabética, mas a proteína da soja reduz o índice de filtração glomerular em diabéticos, protegendo a função renal. Usar 0,8 g/kg de peso por dia de proteínas se a função renal estiver preservada, e sempre preferir a proteína da soja.Menos de 10% das calorias devem ser a partir de gorduras saturadas; se o LDL está eleva-do, diminuir ainda mais a gordura saturada. Entre as gorduras insaturadas preferir as mono, onde destacamos o ácido oléico (C18:1) presente no óleo de canola e azeite de oliva.O uso de fibras deve ser semelhante à população geral (20 a 35 g/dia), bem como a inges-tão de sódio (3 g/dia). Com o uso de fibras a queda na glicemia pode ser similar à conseguida com uma droga hipoglicemiante oral. A não perda de peso durante o consumo de uma dieta rica em fibras indica que a melhora não é simplesmente devida à restrição calórica. Aumentar o uso de fibras como uma forma de tratamento para o diabético é na realidade um ponto menos controverso do que o uso de alimentos com baixo índice glicêmico. Lembremos que nos pacientes com diabetes tipo 2 a fase precoce de liberação de insulina é deficiente. Até aqueles pacientes com ótimo controle dietético apresentam menor liberação de insuli-na na primeira meia hora após a alimentação. Mesmo que mais tarde haja substancial liberação de insulina esta deficiência inicial levará à hiperglicemia pós-prandial.14 Carboidratos com alto conteúdo em fibras e um índice glicêmico baixo podem atrasar a absorção da glicose, assim permitindo uma melhor combinação entre o tempo de liberação da insulina e o pico das concentrações da glicose sangüínea. O álcool não é metabolizado para glicose e inibe a gliconeogênese; portanto, se for con-sumido sem alimento pelo indivíduo usando medicação oral ou insulina, pode haver hipoglicemia. Se usado em moderação e com alimento, os níveis de glicose não são afetados. Gestantes obesas com IMC > 30 devem fazer uma ingestão calórica de 1.800 kcal/dia para que haja redução da hiperglicemia e dos triglicérides plasmáticos como prevenção contra o surgi-mento de cetonúria materna.No idoso há modificações do paladar, olfato, visão, audição e tato, que podem levar à per-da de apetite e à utilização de alimentos muito salgados e de fácil preparação e consumo. Se considerarmos que a estimulação do paladar e o odor induzem mudanças metabólicas, tais como secreções salivares, pancreáticas e de ácido gástrico, bem como aumentam os níveis de insulina, devemos dar atenção especial ao tipo de alimento ingerido nesta faixa etária. Ainda, no idoso é comum a dificuldade na mastigação por distúrbios dentários, levando à diminuição no consumo de fibras, o que é fundamental no controle do diabético. Esta é uma faixa etária onde Soybean tem atuação crucial, já que apresenta proteínas da soja, antioxidantes, vitaminas e não contém sódio e colesterol, além de predominar gorduras do tipo poli e monoinsaturadas.Atentar também para o fato de que os produtos dietéticos não são importantes no controle do diabético, podendo ser totalmente descartados de sua alimentação.
Comentários